本期介绍江南大学陆文伟研究员团队（第一作者：王鸿超）发表在《中国食品学报》第23卷第8期青年论坛栏目上的文章《靶向肠道菌群的精准膳食干预》。
肠道菌群被认为是人体的“微生物器官”，其结构与功能与宿主代谢、免疫等方面的生理和病理状态有关，而膳食被认为是决定肠道微生物的群落结构和功能的关键因素。通过膳食调节肠道菌群，从而调节宿主的生理机能，是一种公认的营养干预策略。近年来，随着人工智能及多组学技术的发展，利用机器学习和深度学习发掘肠道菌群的潜在干预靶点，通过设计肠道菌群靶向性食品（MDF）定向调控肠道菌群组成，从而改善人体的健康状态的技术逐渐成熟。本文介绍人工智能在肠道菌群干预靶点发掘中的应用，并总结肠道菌群靶向性食品的开发流程及其在营养不良、血糖管理等多方面的应用，以期为后续肠道菌群的潜在干预靶点发掘以及肠道菌群靶向性食品的开发提供新的视角。
1、肠道菌群靶向性食品的定义及开发流程
肠道菌群靶向性食品是指为改变消费者肠道菌群特性而设计的产品。MDF的开发需微生物学、食品科学和营养学等多学科交叉应用（图1）。首先，通过移植特定疾病人群肠道菌群的悉生动物模型来识别影响其肠道菌群的食品成分，使开发者了解在特定的饮食和肠道菌群环境中，哪些食品成分对宿主有益。其次，食品科学技术的应用可以对这些食品成分的来源、成本和加工方式等进行精细的分析，保证加工过程不会损失这些食品成分的生物活性和完整性以及所生产的食品具有可接受的感官特性。最后，在获得成熟的MDF配方后，通过人群试验评估动物模型中的微生物群研究结果在人群中的可复制性，并挖掘其内在机制，形成完整的临床干预流程。
（图1 肠道菌群靶向性食品的开发流程[5]）
2、基于人工智能的肠道菌群干预靶点发掘
2.1 肠道微生物组的数据特征及处理方法
目前分析肠道微生物组最常用的测序方法是扩增子测序和宏基因组测序。在下游分析中，微生物组数据类型的多元性和高维稀疏性，使得其在分类学解析和数据分析方面都存在着许多争议和挑战，可通过对肠道菌群进行绝对定量协同相对定量来解决微生物组数据类型多元性的问题，通过使用伪计数的方法代替数据中的零进行计算和分析来处理微生物组数据的稀疏性问题。在克服维度灾难方面，特征选择和特征提取是目前主要采用的方法。
2.2 机器学习在肠道菌群干预靶点发掘中的应用
机器学习（ML）是人工智能方法的一个子集，它能利用大型数据集来完成识别、分类和预测任务。在微生物组研究中，ML已被应用于处理表型分析（即预测宿主健康表型）、微生物特征分布（即确定微生物群的丰度或多样性）、研究微生物组特征之间复杂的物理和化学相互作用以及监测微生物组组成结构变化等。
2.2.1 机器学习经典方法
线性回归、随机森林（RF）和支持向量机（SVM）等经典的ML方法在微生物组数据处理上应用广泛且表现良好。
2.2.2 机器学习降维技术
无监督机器学习方法可以降低维度、简化数据并实现可视化，从而协助肠道菌群健康干预靶点被更好地挖掘。
2.3 深度学习在肠道菌群干预靶点发掘中的应用
深度学习是机器学习的子学科，它是一种通过神经网络来对数据进行表征学习的方法。由于能够考虑数据的内在因素、微生物-宿主和微生物-微生物相互作用以及挖掘肠道关键菌群微生物和外部因素的潜在联系，深度学习能够辅助研究人员更加有效地发掘出与人体健康和疾病相关的肠道菌群的干预靶点。
2.3.1 宏基因组原始数据处理
宏基因组数据中高维度和稀疏性的表格是一维向量，不是深度学习方法最合适的数据形式，对宏基因组数据进行数据形式的转换是将深度学习方法应用于肠道微生物等生物标志物与疾病关系研究的基础。基于卷积神经网络的深度学习方法被证明有助于增强对宏基因组数据的表示学习和跨队列生物标志物的预测，并表现出优于传统的机器学习方法和全连接神经网络的良好性能。
2.3.2 微生物组数据压缩
微生物组数据的高维性通常在数十万的数量级，而样本量很低，这种不平衡导致数据高度稀疏，给数据的建模分析带来了维数诅咒的问题。在深度学习算法中，自动编码器能够通过编码-解码架构实现数据的压缩降维并学习输入数据的潜在表示，已被用于微生物组关联研究中来预测微生物组与疾病状态之间的关系，并进一步挖掘与癌症等疾病相关的微生物靶点。
2.3.3 微生物组的时间序列分析
能够将数据信息流以一种循环的方式进行组织传递的循环神经网络和长、短期记忆网络等深度学习模型常被用于有效预测微生物组数据的时间依赖性和动态模式，在基于人类肠道微生物组数据进行候选抗菌肽预测的研究中展现出突出潜力。
3. 肠道菌群靶向食品的应用
3.1 营养不良
近年来，科学家发现肠道微生物群也可能是引发营养不良的重要原因。美国华盛顿大学医学院教授Jeffrey Gordon及其团队在证实了肠道菌群作为可能诱导营养不良的因素后，发现差异OTU与营养不良密切相关，并初步锁定了可对抗营养不良的关键菌群（含共生梭菌、活泼瘤胃球菌等）。
基于上述发现，Gordon团队用不同比例的香蕉、花生、鹰嘴豆和其它普通食物设计饮食开发MDF，动物实验和临床试验结果表明，这些饮食似乎可支持“健康”的菌群，能够有效缓解儿童中度营养不良。
3.2 血糖管理
为验证个性化餐后饮食能否作为一种有效的预防糖尿病前期的干预方法，Segal团队利用“机器学习”算法实现个性化餐后靶向饮食（PPT），并将PPT饮食与现行预防糖尿病前期有效的地中海（MED）饮食进行比较，证明了餐后葡萄糖反应（PPGRs）的个性化饮食可能在改善血糖水平方面具有长期疗效。
3.3 其它
越来越多的研究证实宿主健康与肠道菌群密切相关，许多因素影响着肠道菌群的平衡，其中食物是最重要、最直接的因素。MDF通过重塑肠道菌群组成，在结肠炎、克罗恩病、动脉粥样硬化、肠易激综合征等的研究和疾病改善中得到广泛的应用。肠道菌群靶向性食品不仅有利于调节各种疾病状态下的肠道菌群，使机体转向健康状态，而且在健康机体状态下同样也可以促进肠道稳态。
4. 肠道菌群靶向性食品的展望
目前有大量研究证明特定膳食因子可以显著影响肠道菌群的结构和功能，MDF相关产品更是体现出巨大的临床应用潜力。市面上的大多数膳食配方仅考虑了宿主对于各类营养素和膳食因子的需求，而未考虑这些营养素和膳食因子对肠道菌群结构与功能的影响，缺乏对肠道菌群干预的靶向设计。随着人工智能及多组学技术在肠道菌群相关领域的进一步应用，以及食品科学、微生物学、营养学及临床医学等多学科的交叉合作，通过膳食调节实现肠道菌群的靶向调控，从而调节宿主生理状态，将成为个性化、精准化营养调控的重要趋势。未来，除了思考自己想“吃什么”，更重要的是思考肠道菌群想“吃什么”，通过膳食调节，恢复肠道菌群的多样性，增加有益菌的相对丰度，减少肠道菌群的有害代谢产物，从而改变宿主的生理和病理状态，将成为健康食品产业发展的趋势和热点。
原文链接：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=DwbYnX8C4XOjWSC8Q1VlpmeudZTGqxTAJMdFsRFuVTfXKDoYiRDA2ITxsKiPLlvDVprlqtjhMfPupHJYTh5-mjh-w_ZIYH4RJj5HV_V8CPFdFMx0iAApoQ==&uniplatform=NZKPT
