《中国食品学报》特约文章推荐——膳食营养干预与脑健康：调整饮食节律中的“肠-脑”轴机制研究进展/中国食品科学技术学会

随着生活节奏加快和人口结构变化，焦虑、抑郁以及与衰老相关的神经退行性疾病等脑健康问题日渐成为公共卫生和人民健康的重大威胁。本文围绕调整饮食节律这一营养干预中肠道微生物及其代谢产物通过“肠-脑”轴影响中枢神经系统功能的最新研究进展进行综述，总结在精神、神经类疾病以及慢性代谢性疾病中调整饮食规律的干预效果及分子机制，为未来开展针对特殊人群的精准营养干预提供理论参考。

1 饮食节律与肠脑互作

间歇性禁食（IF）是指不限制饮水自由，在一定周期内通过规律性的正常饮食和禁食交替来限制能量摄入的膳食营养干预策略。IF主要包括隔日禁食（ADF）、时间限制性饮食（TRF）、定期禁食（PF）等。

1.1 饮食节律与脑健康

IF可能通过多种细胞和分子机制来发挥脑健康保护作用：①诱导脑源性神经营养因子（BDNF）信号传导，促进神经可塑性和长时程增强来改善认知能力；②增加酮体的生成，提高脑代谢水平；抑制NF-κB的活化，降低促炎细胞因子的水平，从而抑制神经炎症；③激活Notch信号通路，增强成年海马神经发生；④增强线粒体生物发生并调节线粒体动力；⑤调节“微生物群-肠-脑”轴等。IF可能是延缓衰老，维持脑健康的有效营养干预策略。

由于营养学领域相关研究一直存在研究结果可变性的问题，因此，针对特定脑健康问题，应根据相关生物标志物将人们分为不同的人群亚组进行精准营养干预。长期以来，营养研究忽略了其它食物成分和全食物之间复杂的协同相互作用。IF等通过调节饮食时间而不对饮食成分作具体要求的营养干预方式，在精准营养领域具有更好的应用性，也有利于配合其它营养措施的同步开展。

1.2 肠道微生物群与脑健康

肠道微生物群和大脑可以通过迷走神经、肠道微生物代谢物、免疫系统等多种途径相互交流：①肠自主神经系统接收到肠道微生物衍生的神经调节代谢产物如血清素（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）和儿茶酚胺等刺激后直接向大脑发出信号；②肠神经系统可直接或间接响应肠道微生物及其代谢产物，通过肠-腹神经元与中枢神经系统通信；③通过参与胆汁酸代谢、色氨酸等氨基酸代谢、短链脂肪酸（SCFAs）代谢等，直接透过血脑屏障或通过迷走神经等间接作用；④下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是人体内的主要神经内分泌系统之一，也是微生物群-肠-脑轴内关键的非神经沟通途径之一；⑤肠道免疫细胞可以直接通过物理接触或通过分泌化合物的释放与肠道微生物保持联系，并且微生物群与宿主的相互作用会导致细胞因子、趋化因子、神经递质、神经肽、内分泌信使和微生物副产物的释放，或影响迷走神经和脊髓传入神经元携带的神经信息，进而调节大脑和行为等。

个体肠道微生物群在整个生命周期中都会受到包括遗传学、表观遗传学、生活方式、饮食和环境等各种因素的调控。饮食结构与饮食节律的调节被认为是塑造肠道菌群最重要的驱动因素，而且饮食也是影响肠道菌群最有效和健康的营养干预方式。研究发现，IF通过多种途径建立肠道与大脑的信息交流，如通过影响肠道微生物群组成结构，调节微生物的振荡节律，进而影响微生物代谢途径等来发挥抑制炎症、改善氧化应激等神经保护作用。

2 调节饮食节律，通过“肠-脑”轴改善脑健康

2.1 抑郁与焦虑

临床前模型强调了表现出焦虑和抑郁样行为的啮齿动物的肠道微生物群紊乱。虽然在不同的抑郁与焦虑相关研究中，肠道微生物群的α多样性与β多样性结果不一致，但是抑郁症与焦虑症这两种疾病可能是以较高丰度的促炎菌种和较低丰度的SCFAs产生细菌为特征。IF能够调节和保护神经系统，已成为预防和治疗精神健康障碍、认知障碍的一种潜在干预措施。目前关于IF对于抑郁与焦虑的临床研究较少，并且肠道菌群的参与机制尚不明确，未来仍有待研究。

2.2 睡眠障碍

昼夜节律的失调会促进睡眠障碍的发生，改变肠道微生物组成结构。食物摄入的时间是决定外周器官和大部分大脑昼夜节律转录的重要因素。然而，IF对睡眠障碍的影响有一定的争议。IF对睡眠质量影响的不同结果可能是因不同饮食习惯、生活方式、遗传因素而导致的肠道微生物群有所差异，需要靶向肠道菌群的精准营养干预方式来进行研究。

2.3 衰老

肠道微生物可能是IF延缓衰老、延长寿命与改善相关认知功能障碍的重要媒介。临床研究表明，短期IF（ADF与TRF）对衰老人群而言是可行且可接受的，并且ADF干预可显著减少sICAM-1（一种与年龄相关的炎症标志物）、低密度脂蛋白和三碘甲状腺原氨酸（寿命相关指标）的水平。然而，临床关于禁食后衰老人群肠道菌群变化与衰老相关标志物及认知功能改善的关联性研究还有所欠缺。

2.4 神经退行性疾病

2.4.1 阿尔茨海默症

促炎肠道微生物群分类单元大肠杆菌/志贺氏菌属的丰度增加，以及抗炎分类单元直肠真细菌的丰度降低，可能与认知障碍和脑淀粉样变性的患者的外周炎症状态有关。2019年，世界卫生组织颁布的《WHO指南：降低认知损伤及痴呆症风险》中指出，调整饮食结构和模式可能对预防和改善AD的发生、发展具有重要的积极作用。然而，相关研究中也存在不一致甚至矛盾的结果，在将IF用作治疗AD的预防方法之前，还需进行大量的纵向研究，以充分掌握饮食习惯如何通过肠道菌群或其它途径影响AD病理学发展，从而帮助缓解疾病进程。

2.4.2 血管性痴呆

IF可通过抑制神经炎症反应和氧化应激水平等改善永久性双血管闭塞血管性痴呆模型大鼠，慢性脑灌注不足血管性认知障碍模型小鼠以及皮质下血管痴呆模型小鼠病理发展与相关认知功能障碍。遗憾的是，虽然目前尚无研究表明IF是通过调节肠道菌群发挥血管性认知障碍改善作用，但禁食会显著增加乳酸杆菌和双歧杆菌的相对丰度，而补充乳酸杆菌发酵产品可改善血管性认知障碍。

2.4.3 帕金森症

帕金森症（PD）患者肠道内的嗜黏蛋白阿克曼菌相对丰度增加，而产生短链脂肪酸的细菌减少，这将促进肠神经丛暴露于脂多糖等毒素中，从而导致α-突触核蛋白原纤维的异常聚集。目前，关于IF减缓PD进展的机制，更多的关注点在于其对线粒体功能的保护作用，而有关肠道菌群在IF减缓PD进展中发挥的介导作用的研究仍然非常有限。

2.5 糖脂代谢紊乱相关疾病

肠道微生物群可能参与肥胖与糖尿病相关认知障碍的进展。IF可以通过改变肠道微生物群、脂肪组织重塑、纠正昼夜节律紊乱和增加外周组织自噬来触发代谢转化，以改善全身代谢并诱导组织特异性代谢适应。因此，靶向肠道菌群的干预可能对于改善肥胖、糖尿病等糖脂代谢疾病相关认知功能障碍具有潜在的应用价值。然而，这些发现需要使用纵向研究，在人类队列中得到验证，以确定IF在改善T2DM过程中能否保持长期有效性。

3 展望

目前关于IF的作用效果多集中于动物研究，而临床研究主要关注超重的年轻人和中年人以及部分老年人群。因此在将这些研究中观察到的IF的益处和安全性推广到其他人群（如怀孕或哺乳期的人、12周岁以下儿童等）时需谨慎，因为迄今为止没有研究评估这些饮食在这些人群中的安全性。考虑到不同人群的营养素需求不一，未来有必要探究间歇性禁食与营养素补充等联合使用的协同效果，以期更好地预防与改善疾病的发生、发展。

目前，肠道微生物是精准营养研究关注的一大热点。了解肠道微生物群在各类疾病中的参与机制，有助于为精准营养饮食干预提供最佳设计信息，以改善和维持个人健康。相关组学技术（如宏基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）的联合应用可能更好地揭示肠道微生物群在各类疾病等中的作用机制。多组学数据的获取和分析可为针对特定人群或个体开展精准营养干预提供重要参考，而同样值得注意的是，在精准营养不断发展的大背景下，涉及个人信息的伦理与法律问题也会随之产生。未来的研究应继续加强伦理和法律监管，将遗传信息和其它敏感的生物、文化和行为信息等以安全的形式整合到精确营养方法当中，以实现安全、可靠、科学的个性化营养干预。

近年来，精准营养的研究与产业转化成为国内外营养科学和相关领域的前沿和热点。在未来，相关产业转化应秉持“多维度、准确性、便捷性、动态性”的原则，为改善个体疾病发展或健康状态等进行精准营养相关产品的设计、研发与验证。了解机体功能与肠道菌群对于饮食节律的响应，揭示不同饮食节律对于肠脑健康的影响及机制，可为精准营养领域功能食品研发、人群选择等问题提供重要的理论支撑。